LIVRET 1- MALADIES GENETIQUES page 1

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LIVRET 1 - QU’EST-CE QU’UNE MALADIE GÉNÉTIQUE ?

LA GÉNÉTIQUE : Introduction

Les maladies génétiques sont rares mais elles sont impressionnantes.

Un changement mystérieux dans le programme qui dort dans chacune de nos cellules peut être à l'origine d'une terrible maladie provoquant retards mentaux et mort précoce.

Une autre particularité de la génétique est d'être une science encore toute jeune, puisqu'elle a un siècle d'existence, et qu'elle est entrée dans sa phase de maturité il y a seulement quelques dizaines d'années, avec des découvertes comme celle de la structure de l'ADN qui a valu le prix Nobel à Crick et Watson en 1962.

Depuis cette date, qui suivait de peu la découverte de l'anomalie chromosomique à l'origine du mongolisme ­ qui désormais s'appelle la trisomie 21 ­, la science de la génétique a fait des progrès extraordinaires, à tel point que l'on peut parler aujourd'hui de traitement génétique, ce qui il y a encore dix ans, relevait de la science-fiction.

Aujourd'hui la génétique a agrandi sensiblement son territoire, puisqu'il recouvre pratiquement toute la médecine : en effet, il n'existe plus guère de maladie qui ne soit pas sous la dépendance plus ou moins étroite d'un gène ou d'un groupe de gènes.

Si vous êtes obèse, hypertendu, si vous avez des rhumatismes, une maladie rénale, si vous avez des infections à répétition et si on vous a opéré d'un cancer, il y a gros à parier que vous souffrez d'une maladie génétique peut-être encore inconnue.

Cette progression de la génétique conduit dès maintenant à la mise au point de traitements : les laboratoires sont déjà capables de manipuler des molécules d'ADN, « greffées » dans des bactéries ou dans des animaux, afin de produire en quantité industrielle de nouvelles molécules qui seront utilisées comme médicaments.

L'étape suivante consistera à soigner directement des embryons et des fœtus malades en leur greffant des gènes correcteurs.

C'est l'un des buts poursuivis par le déchiffrage actuel de la carte génétique de l'homme et qui devrait être terminé bientôt.

LES MYSTÈRES DU GÈNE

L'HÉRÉDITÉ

Pourquoi naît-on fille ou garçon ? Pourquoi a-t-on les yeux bleus de sa mère ou les cheveux frisés de son père ? Toutes nos particularités, nos maladies, et jusqu'à nos traits de caractère sont transmis par des mécanismes bien connus aujourd'hui et qui sont l'objet de la science de la génétique.

L'hérédité est la transmission des caractères héréditaires. Ces caractères sont représentés d'abord par la ressemblance plus ou moins importante des enfants à leurs parents : il peut s'agir de caractères bien définis (couleur des yeux, forme du nez) ou bien de caractères mal définis (façon de marcher, de sourire).

Un couple de parents peut donner des enfants très différents les uns des autres. Les caractères héréditaires sont par exemple la couleur des cheveux, la couleur des yeux, la forme du nez, la forme des oreilles, les lèvres minces ou épaisses, la présence de taches de rousseur, la taille.

Au départ, tout individu naît de la rencontre de 2 cellules : le spermatozoïde (gamète du père) et de l'ovule (gamète de la mère).

Cette rencontre (la fécondation) entraîne la formation d'une cellule unique qui va se multiplier pour donner 2 cellules puis 4 cellules et ainsi de suite (Fécondation).

La croissance fœtale résulte surtout de la multiplication des cellules, de l'accroissement de la taille des cellules et de la formation de substance extracellulaire.

Ces cellules contiennent des informations dans leur noyau, appelées programme génétique. Celui-ci est « porté » par une longue molécule d'ADN, ou Acide Désoxyribonucléique.

LES CHROMOSOMES

Les chromosomes sont localisés dans le noyau des cellules.

Leur visualisation n'est possible qu'à l'aide d'une technique spéciale : on tue et on éclate les cellules au moment de leur division. Après coloration, les chromosomes sont photographiés puis découpés et rangés par paires selon une classification internationale établie.

Cet examen s'appelle le caryotype.

- Le caryotype normal est de 46 chromosomes répartis comme suit :

- 22 paires de chromosomes identiques pour les hommes et les femmes, appelées « autosomes »,

- 1 paire diffère selon le sexe, appelée chromosomes sexuels ou « gonosomes » : XX chez la femme, XY chez l'homme.

Le nombre et l'aspect des chromosomes sont identiques chez tous les individus normaux et dans toutes les cellules de l'organisme humain (excepté les cellules sexuelles).

L'examen du caryotype a été inventé au cours des années 50 et il a aussitôt permis de faire de rapides progrès dans la connaissance des maladies chromosomiques comme la trisomie.

Le caryotype permet en effet de reconnaître les anomalies visibles des chromosomes.

- Les anomalies chromosomiques peuvent porter soit sur les chromosomes autosomes (exemple : trisomie 21 ou mongolisme), soit sur les chromosomes sexuels (exemple : syndrome de Turner, syndrome de Klinefelter).

Il existe des maladies chromosomiques provoquées par l'absence d'un fragment de chromosome (ceci s'appelle une délétion).

Pour la plupart d'entre elles, les anomalies chromosomiques ne sont pas viables, et on les connaît surtout par des analyses faites sur des fœtus morts à la naissance ou sur des avortements spontanés.

- Le dépistage des anomalies chromosomiques ou diagnostic prénatal, se fait par ponction du liquide amniotique précoce.

Ce geste est appelé amniocentèse : c'est une petite intervention sans danger, mais qui doit être faite par un spécialiste expérimenté.

Elle consiste à enfoncer une longue aiguille dans l'utérus, à travers la peau, sous le contrôle de l'échographie.

L'opérateur aspire quelques centilitres de liquide amniotique ou prélève un fragment de tissu fœtal, appelé le trophoblaste.

Mais le caryotype, s'il a permis de faire des progrès importants dans la compréhension et le diagnostic des maladies chromosomiques est encore un outil très grossier en regard de la taille des anomalies du matériel génétique.

En effet, le caryotype ne peut détecter que des anomalies énormes, de la taille d'un chromosome ou d'un gros fragment de chromosome.

Or la plupart des maladies, comme nous allons le voir un peu plus loin, sont gouvernées par un fragment minuscule de chromosome appelé un gène (la génétique est la science des gènes).

À titre d'exemple, le chromosome 21 est l'objet d'une maladie bien connue, la trisomie 21, où il y a un chromosome 21 supplémentaire ; or ce fameux chromosome, qui est pourtant l'un des plus petits, comporte au moins 1 500 gènes porteurs d'une information importante (sans compter les milliers de gènes qui sur chaque chromosome sont porteurs d'une information dont on ignore la finalité).

LE GÈNE

On appelle gène la portion d'un chromosome qui commande l'expression d'un caractère héréditaire précis.

Par exemple, c'est un tout petit fragment de chromosome, un gène précis, qui va déterminer la couleur des cheveux.

De nombreux caractères héréditaires sont commandés par plusieurs gènes situés sur des chromosomes différents.

On a dénombré environ 100 000 gènes différents.

Actuellement, les chercheurs sont en train de localiser les gènes sur les chromosomes.

- Le mode d'action des gènes est connu : chacun d'eux commande la fabrication d'une molécule chimique précise (une protéine).

Par exemple, le gène A qui transmet l'appartenance au groupe sanguin A dans le système ABO (Immunologie), commande la synthèse de l'antigène A.

Un chromosome est constitué d'une molécule filiforme très longue d'ADN.

C'est une molécule codée : on peut la représenter par un mot formé de plusieurs milliers de lettres écrit avec un alphabet réduit à 4 lettres.

Ces 4 lettres symbolisent les 4 constituants chimiques principaux de la molécule d'ADN.

C'est l'ordre dans lequel sont situés ces 4 constituants qui donne l'information codée.

Un gène est une portion de cette molécule d'ADN, une séquence d'environ 1 000 lettres qui porte l'information indispensable à la synthèse d'une protéine.

La substitution d'une lettre de l'information contenue dans un gène modifie le plan de fabrication et peut être responsable d'une maladie génétique.

Décoder un gène consiste à préciser l'ordre des constituants chimiques.

On utilise pour le faire une machine sophistiquée, en fait un ordinateur spécialisé, appelé un « robot séquenceur » parce qu'il détermine automatiquement certaines suites de « mots » génétiques.

- La transmission de l'information génétique se fait d'abord d'une cellule à l'autre : les 46 chromosomes présents dans le noyau de la cellule initiale se retrouvent dans toutes les cellules du corps (sauf les cellules sexuelles) après une succession de divisions appelée mitose (Cellule).

À chaque mitose, les 2 cellules filles reçoivent les 46 chromosomes de la cellule mère (avec la même information génétique).

Il s'agit d'une reproduction conforme de la cellule.

À la fin d'une mitose, il n'existe qu'une chromatine dans chaque chromosome (une seule molécule d'ADN).

Au cours de l'interphase, il y a réplication de l'ADN, c'est-à-dire synthèse d'une autre molécule d'ADN identique à la molécule mère.

Puis la transmission se fait d'une génération à l'autre par l'intermédiaire des gamètes.

Ces derniers ne contiennent qu'un chromosome de chaque paire (soit n).

La fécondation rétablit 2 n de chromosome mais les deux chromosomes d'une paire n'ont pas la même origine (un chromosome du père, un chromosome de la mère).

Ces chromosomes ne sont pas identiques du point de vue génétique (Méiose).

Ce système permet d'aboutir à un brassage de l'information génétique, au fil des générations.

La transmission des chromosomes d'une génération à l'autre fait intervenir trois fois le hasard :

- lors de la formation des spermatozoïdes (8 millions de compositions différentes),

- lors de la formation des ovules (8 millions de compositions différentes),

- lors de la fécondation (chaque ovule a autant de chances d'être fécondé par un spermatozoïde ou un autre).

Chaque être humain est unique.

À l'exception des vrais jumeaux (qui réalisent 2 copies conformes du même programme génétique), deux individus ne peuvent être génétiquement semblables.

LA MOLÉCULE D'ADN

Chaque cellule humaine renferme dans son noyau une molécule d'ADN qui constitue le patrimoine génétique de l'humanité.

Chacune de ces molécules d'ADN, si on la déroulait, mesurerait environ 1,50 mètre.

Elle est constituée de six milliards de bases, appariées deux à deux, chacune de ces bases étant l'une des quatre lettres de l'«alphabet » génétique (Adénine, Thymine, Cytosine, Guanine).

Le rôle de ces quelques milliards d'informations génétiques est pour une large part inconnu.

On sait seulement qu'une petite partie d'entre elles constituent le « génome » humain, c'est-à-dire l'ensemble des informations nécessaires pour produire ou reproduire un être humain.

L'un des défis majeurs de la médecine contemporaine pour cette fin de siècle est le décodage complet de cette molécule d'ADN, afin de dresser la carte complète des gènes humains, chromosome par chromosome.

Des dizaines de laboratoires à travers le monde se sont attelés à cette tâche, qui, pour l'essentiel, devrait être achevée à l'aube du XXIe siècle.

Le but final de cette recherche est loin d'être seulement scientifique.

C'est en effet grâce à la connaissance parfaite du génome humain que l'on sera capable un jour de soigner les maladies génétiques.

Celles-ci sont représentées par un groupe d'affections dont on sait déjà, sans l'ombre d'un doute, qu'elles sont génétiques : c'est le cas par exemple des hémophilies, de certaines anémies héréditaires, des myopathies, de la mucoviscidose, du diabète, etc.

Mais il y a plus : on sait aujourd'hui que de nombreuses maladies sont influencées ou déclenchées par des facteurs génétiques.

Les facteurs familiaux jouent un rôle de plus en plus important dans les maladies vasculaires, dans certains cancers, et la connaissance de la génétique devrait permettre de comprendre et peut-être de modifier l'évolution de ces maladies qui sont les premières causes de mortalité.

Enfin, l'étude de la génétique doit un jour nous permettre de comprendre l'un des grands mystères de la vie, c'est-à-dire le vieillissement.

Si la durée de la vie est sous la dépendance d'une programmation génétique, on pourrait envisager une action directe sur la durée de l'existence.

Bref, le secret de l'éternelle jeunesse passerait par la transcription et l'observation de ce qui se passe dans cette molécule enfouie au cœur de chacune de nos cellules.

Nous sommes encore très loin de ce programme idéal de recherches.

La génétique est une science neuve, et nous allons retracer dans les pages qui suivent quelques-uns des stades récents de son développement.

Sachez cependant qu'il s'agit d'une science en pleine évolution, qui connaît chaque mois des progrès importants, même s'ils ne débouchent pas toujours sur des découvertes thérapeutiques utilisables immédiatement.

Mais ces travaux complexes, difficiles à comprendre pour le profane, sont le point de passage obligatoire pour arriver à mettre au point dans le futur de véritables thérapeutiques génétiques.

UN PEU D'HISTOIRE

La science de la génétique a connu son véritable essor il y a seulement trente ans, avec la découverte de la structure de la molécule d'ADN, ce qui valut immédiatement le prix Nobel à ses deux découvreurs, Thomas Watson et Francis Crick (1962).

En effet, cette découverte ouvrait des horizons fantastiques, et les recherches sur les mécanismes de l'hérédité se sont trouvées sous les feux des projecteurs.

Auparavant, l'hérédité avait déjà connu des débats homériques, qui avaient longuement opposés les biologistes ainsi que les Églises.

Il n'était pas toujours facile de remettre en cause les enseignements de la Bible dont la conception de l'hérédité bien connue : Dieu a créé l'homme et toute sa descendance avec Adam et Ève.

Très vite, deux difficultés sont apparues : comment se transmettent les caractères ?

Sont-ils innés ou acquis ?

Pour certains, les races s'améliorent à chaque génération et ce qui est appris peut être transmis génétiquement à la génération suivante :

Par exemple, expliquait-on, les girafes ont un long cou parce que les feuilles des arbres étaient trop hautes.

Elles ont donc transmis ce caractère à leurs descendants.

L'INFLUENCE DE CHARLES DARWIN

En fait, on comprendra vite, avec Charles Darwin à la fin du XIXe siècle, que la transmission des caractères ne répond à aucun plan préétabli : elle doit tout au hasard.

Certes les individus se modifient au cours de l'histoire, mais pas de la façon que l'on croit : ce sont les plus forts qui gagnent, ou ceux qui sont le plus aptes à survivre dans un environnement donné.

Par exemple, si un changement climatique a modifié l'alimentation d'un insecte, seuls ceux qui sont adaptés à la nouvelle alimentation pourront survivre.

Il n'y a pas transmission d'un caractère nouveau, il y a seulement eu disparition de tous les géniteurs incapables de résister aux nouvelles données de l'environnement.

Les autres, qui étaient en petit nombre, mais qui possédaient le nouveau caractère (c'est-à-dire, en l'occurrence la capacité enzymatique ou digestive de s'adapter à la nouvelle alimentation ou au nouveau climat), ont pu seuls s'adapter et se reproduire.

Charles Darwin a été l'un des premiers à montrer que cette évolution n'est pas continue, qu'elle procède par mutations.

Statistiquement, certains individus se trouvent posséder des capacités nouvelles : si ces capacités leur permettent de mieux s'adapter à l'environnement, ils seront bientôt les plus forts, et donc les seuls à se reproduire.

Il n'y a donc dans l'hérédité aucun plan divin, mais une succession de hasards et des lois statistiques, dont l'origine est elle-même hasardeuse : un changement de climat, une grande sécheresse, une catastrophe naturelle ont entraîné inéluctablement des changements dans les espèces en provoquant insensiblement l'apparition de nouveaux caractères.

Ainsi les dinosaures ont disparu de la surface de la terre parce qu'ils étaient incapables de survivre dans l'environnement qui était devenu le leur à la suite de catastrophes naturelles de très grande ampleur.

De même, il y a ainsi une filiation directe entre le singe et l'homme, le premier ayant donné naissance à l'autre à la suite d'une longue série de mutations.

C'est ce dernier point qui, pendant longtemps, a été jugé inacceptable par certaines églises : si l'homme descend du singe, la théorie darwinienne remet en cause la filiation divine de l'homme.

LES APPORTS DE GREGOR MENDEL

Il manquait la connaissance du mécanisme intime des lois de l'hérédité.

Ce sera l'œuvre d'un moine bénédictin de Moravie, Gregor Mendel, qui, dans le calme de son monastère, a consacré sa vie à une étude apparemment futile : la transmission des caractères héréditaires des petits pois.

Et pourtant ce sera lui qui expliquera scientifiquement pour la première fois comment la transmission se réalise et pourquoi certains caractères réapparaissent après avoir sauté des générations.

Par exemple, lorsque l'on croise deux variétés de petits pois qui diffèrent par un seul caractère (la couleur des fleurs, blanche ou rouge), la génération suivante a uniquement des fleurs rouges.

Mais on voit réapparaître les fleurs blanches à la seconde génération, de façon apparemment inexplicable.

Le grand mérite de Mendel a été non seulement de remarquer le phénomène, mais de compter le nombre de plants qui avaient des fleurs blanches, c'est-à-dire de faire une étude statistique.

C'est ainsi qu'il a fait une découverte déterminante.

Certes le phénomène des fleurs blanches est apparemment inexplicable, mais il se reproduit toujours dans les mêmes proportions : à la seconde génération, il y a trois quarts de fleurs rouges et toujours un quart de fleurs blanches.

Ce phénomène, explique-t-il, est dû au fait que le rouge est dominant : si on croise deux races pures, le rouge et le blanc pour simplifier, la seconde génération sera rouge.

Mais les descendants (les hybrides) possèdent les deux caractères, dont l'un est dominant (le rouge) et l'autre récessif (le blanc).

Par autofécondation, un certain nombre de caractères récessifs vont se trouver ensemble (statistiquement un quart) et donner des individus à fleurs blanches.

De cette façon, à partir de cet exemple très simplifié, on peut expliquer un très grand nombre de transmissions héréditaires, depuis la couleur des yeux jusqu'à la couleur de la peau, en passant par la taille et la transmission d'un certain nombre de maladies.

Les lois de la génétique se compliqueront encore davantage, lorsqu'on découvrira, surtout grâce à l'américain Thomas Morgan et à ses travaux sur la drosophile (la mouche du vinaigre) du début du siècle, que certains caractères sont liés au sexe.

Entre temps, les chercheurs avaient mis en évidence un certain nombre de principes essentiels : on sait depuis 1870 que l'œuf fécondé (le zygote) est le résultat de la rencontre de deux cellules germinales, un ovule et un spermatozoïde.

Dans les années 1880, on identifie de curieux filaments dans le noyau des cellules, qui ont la propriété de s'épaissir lors de la division cellulaire, et que l'on appellera chromosomes.

On remarquera bientôt que les chromosomes sont organisés par paires et que l'on peut définir, au moins théoriquement, des marqueurs de caractères, sur les chromosomes, que l'on appellera des gènes (1911).

Ce gène peut se présenter sous deux versions (des allèles) sur chacun des deux chromosomes.

Lorsque les deux allèles sont identiques, on dit que l'individu est homozygote (souches pures, vrais jumeaux), et lorsque les deux allèles sont différentes, on dit que l'individu est hétérozygote (par exemple les hybrides).

Le génotype est la réunion des deux allèles d'un même gène et le phénotype est ainsi le caractère visible que le génotype détermine.

Dans l'exemple précédent, le phénotype est fleurs rouges et le génotype est par exemple un allèle rouge (dominant) et, sur l'autre chromosome, un allèle blanc (récessif).

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Graciela Olivera-Curotti, PhD 17/01/2010 01:32


Bonsoir,
Vous dites: "À la fin d'une mitose, il n'existe qu'une chromatine dans
chaque chromosome (une seule molécule d'ADN). Au cours de l'interphase, il y a réplication de l'ADN,
c'est-à-dire synthèse d'une autre molécule d'ADN identique à la molécule mère." Mais ce n'est pas juste. La chromatine est visible par coloration dans un noyau interphasique. Elle
est constituée de molécules d'ADN enroulées autour des Histones (protéines structurales) donc l'ADN est compacté et protégé. Chez l'Homme, à la fin de la
mitose, chacune des deux cellules filles reçois 46 CHROMATIDES ou chromosomes simples (chacun constitué bien sûr d'une seule molécule d'ADN). Chaque cellule recommence
un cycle cellulaire et 6hs plus tard, elle rentrera en phase de synthèse dont chaque molécule d'ADN sera répliquée. A l'issu de cette phase S, chaque chromatide sera
doublée donc la cellule aura toujours 46 chromosomes mais ils seront des chromosomes doubles, et prêts à rentrer en mitose ...Par le biais de cette reproduction conforme le même
programme ou information génétique est transmise de cellule en cellule.
Bien cordialement
GOC, PhD en Biologie et Sciences de la Santé, Prof. de SVT.