LIVRET 1- MALADIES GENETIQUES page 2
GÉNOTYPE ET PHÉNOTYPE
La génétique est l'étude des lois qui régissent la transmission des caractères des parents à leurs enfants.
Lorsque l'on s'intéresse à ce qui caractérise de manière apparente une personne (physiquement, biologiquement ou psychologiquement), on parle de « phénotype », mais si l'on étudie les gènes qui régissent ces caractères, on parle alors de « génotype ».
Le génotype est donc l'ensemble des gènes contenus dans les chromosomes.
En d'autres termes, le phénotype est l'ensemble des effets visibles et que l'on peut mesurer de l'expression d'un gène.
L'observation d'un phénotype est donc en principe le reflet de la constitution génétique, ou génotype.
Pendant longtemps, on a cru qu'il y avait une relation simple entre le génotype d'un côté et le phénotype de l'autre : nous avons en effet un stock de particularités (le gène yeux bleus par exemple) et de l'autre des observations mesurables (des individus ont les yeux bleus).
En fait, la relation est beaucoup plus complexe : une toute petite variation sur la programmation génétique de la composition d'une protéine peut avoir des conséquences effroyables (maladie génétique comme une arriération mentale), alors que la modification d'un caractère comme la taille exige l'intervention d'un ensemble complexe de gènes.
Dans un chromosome, on peut ainsi définir une succession d'emplacements occupés par des gènes qui « codent » pour l'apparition d'un caractère particulier.
Mais nous avons vu que les chromosomes marchaient toujours par deux.
Ceci veut dire que la détermination définitive de ce caractère dépendra de l'information contenue dans les deux chromosomes.
Par exemple, si l'on s'intéresse à la couleur des yeux, un des deux chromosomes pourra dire « bleu » alors que l'autre dira « brun ».
La résultante dépend donc de la force relative de chacune des deux couleurs.
Dans l'exemple choisi, le brun est plus fort que le bleu, on dit qu'il est « dominant », alors que le bleu est dit « récessif ».
Ainsi :
- si un des deux gènes dit bleu et l'autre brun, la couleur des yeux sera le brun,
- si les deux gènes disent brun, la couleur des yeux sera le brun, - et ce n'est que si les deux gènes disent bleu que la couleur des yeux sera le bleu.
En prenant le raisonnement à rebours, on peut donc affirmer qu'une personne qui a les yeux bleus a ses deux gènes qui disent bleu.
Si la personne a les yeux bruns le cas est plus complexe (soit ses deux gènes disent bruns, soit l'un dit brun et l'autre bleu), mais on pourrait le savoir en étudiant la couleur des yeux de ses parents : si par exemple son père à les yeux bruns et sa mère les yeux bleus, il y a plus de probabilités que le fils ait les yeux bruns.
Cet exemple permet de mieux comprendre les différents modes de transmission génétique des maladies héréditaires, parmi lesquelles on distingue les maladies atosomiques récessives des maladies autosomiques dominantes.
LES MALADIES GÉNÉTIQUES
Si la plupart des caractères physiques normaux se transmettent en fait de manière bien plus compliquée que celle que l'on vient d'étudier (de nombreux gènes sont impliqués en même temps), en revanche, de nombreuses maladies ne sont effectivement dépendantes que d'une seule anomalie génétique.
Nous avons parlé au début de ce chapitre des anomalies chromosomiques, et il nous faut évoquer maintenant la plus grande partie des maladies génétiques, celles qui sont dues à des anomalies des gènes, ou maladies géniques.
Les cas diffèrent toutefois en fonction de la nature « dominante » ou « récessive » du gène malade.
Il faudra aussi envisager le cas particulier où ce gène est porté par les chromosomes sexuels.
LE GÈNE MALADE EST FORT OU DOMINANT
Lorsqu'une personne hérite du gène anormal, elle sera malade, alors même que son autre gène (du chromosome homologue) est normal.
Si cette personne désire des enfants, il faut qu'elle sache que la moitié, en moyenne, des enfants qu'elle pourrait avoir seront malades.
Réciproquement, elle a obligatoirement un de ses parents qui est aussi malade.
Enfin, les personnes qui n'ont pas cette maladie ne peuvent la transmettre : il n'existe pas de « porteur sain ».
On connaît de nombreux exemples de maladies se transmettant de cette façon, parmi lesquelles certaines malformations squelettiques.
LE GÈNE MALADE EST FAIBLE OU RÉCESSIF
Cette fois-ci, une personne ne sera malade que si ses deux gènes sont anormaux.
En effet, lorsqu'elle n'en a qu'un de touché, son autre gène, normal, prendra obligatoirement le dessus, puisque le gène anormal est faible.
Les personnes qui sont dans ce cas ignorent donc qu'elles sont « porteuses » d'un gène anormal, jusqu'au jour où elles ont un enfant malade.
Cela peut en effet arriver si les parents sont tous les deux porteurs du gène anormal : un tel couple a en effet une chance sur quatre d'avoir un enfant malade, une chance sur deux d'avoir un enfant porteur du gène anormal, mais non malade (comme ses parents) et une chance sur quatre d'avoir un enfant totalement « normal ».
Ceci dit, les chances pour que deux personnes porteuses d'un gène touché se rencontrent sont très rares dans la population.
Ce risque augmente bien évidemment lors de la consanguinité.
De nombreuses maladies métaboliques et malformations squelettiques se transmettent de cette manière.
LE GÈNE MALADE EST SUR LE CHROMOSOME X
En règle générale, le gène de cette maladie est faible, ou récessif.
Mais le problème diffère du précédent, du fait que l'homme n'a qu'un chromosome X.
Ainsi, si la femme qui a un gène anormal n'est pas malade, l'homme, lui, sera automatiquement malade, car il n'a pas de deuxième gène pour combattre ce gène anormal.
Une femme « porteuse » transmet donc la maladie à la moitié de ses fils, en moyenne.
De la même manière, ses filles seront aussi « porteuses » du gène anormal dans la moitié des cas, mais non malades.
Ainsi, pour que la maladie apparaisse chez les garçons, il suffit que la mère soit porteuse du gène malade, alors que chez les filles, il faut que le père soit malade et que la mère porte le gène malade, ce qui explique que les maladies suivantes touchent essentiellement les garçons : l'hémophilie, la myopathie de Duchenne et le daltonisme.
Il existe plusieurs milliers de maladies génétiques déjà répertoriées, dont certaines n'existent qu'à quelques exemplaires à travers le monde.
Il s'agit par exemple de malformations rares : grâce à des enquêtes génétiques, on a pu suivre à la trace des généalogies de familles qui avaient la particularité d'avoir une anomalie reconnaissable comme l'absence d'un doigt.
Dans certains cas, on a pu retrouver ainsi des descendants d'une même famille dans le monde entier, en suivant simplement à la trace ces anomalies génétiques.
Mais en dehors de ces maladies génétiques dûment répertoriées, le domaine de la génétique s'étend d'année en année, car il apparaît que de plus en plus de maladies sont sous la dépendance des gènes : parmi les découvertes les plus récentes, il faut citer l'hypertension artérielle, mais aussi certaines démences séniles, certains cancers, certaines maladies mentales comme l'autisme infantile et la schizophrénie.
LE PUZZLE DU GÉNOME
Pendant longtemps, l'examen le plus sophistiqué de la génétique a été le caryotype.
Cet examen, que l'on pratique aujourd'hui couramment pour rechercher certaines maladies héréditaires, consiste à apparier les chromosomes deux par deux, à partir d'une photo, afin de rechercher les anomalies les plus grossières.
On peut également repérer d'autres anomalies chromosomiques, plus rares, qui lors de cet examen, se manifestent par des modifications visibles des chromosomes.
Mais les limites de cet examen sont vite atteintes.
En effet, les maladies chromosomiques sont peu nombreuses et maintenant bien connues.
L'essentiel des affections génétiques est constitué par des maladies géniques, c'est-à-dire des anomalies des gènes eux-mêmes.
Et il n'existe aucun moyen de voir les gènes eux-mêmes.
LA CARTOGRAPHIE DU GÉNOME HUMAIN
Il représente une difficulté d'une toute autre dimension que celle des chromosomes.
Dans ses grandes lignes, la technique consiste à isoler un fragment de génome, le plus petit possible, et à l'introduire dans une cellule, par exemple une bactérie, et à étudier l'effet obtenu.
En effet, comme un virus se développe en s'intégrant au patrimoine génétique d'une bactérie, il est parfaitement possible aujourd'hui de manipuler des fragments de génome humain, de les « cloner » (les reproduire en grand nombre de façon parfaitement identique), à l'intérieur d'autres cellules qui vont servir de support.
Ces techniques, répétées des millions de fois, sur des millions de fragments différents et analysés par des ordinateurs, permettront de définir progressivement la place et la structure de chaque gène.
C'est en particulier la tâche que s'est assigné le laboratoire français Généthon, qui a été créé en grande partie grâce aux dons du Téléthon, et qui a établi en 1993 une première carte physique des chromosomes et de l'emplacement des gènes, même si elle est encore incomplète.
LES MANIPULATIONS GÉNÉTIQUES
Les manipulations génétiques, que l'on appelle aussi des biotechnologies génétiques, sont une des grandes voies d'avenir de la médecine, mais aussi d'autres domaines, comme l'agriculture.
Ce qui parfois pose certains problèmes écologiques et éthiques, dont l'étude est confiée aujourd'hui à des « conseils d'éthique », réunissant des personnalités compétentes soit au niveau local, dans chaque hôpital, soit au niveau national.
En effet, les manipulations génétiques ouvrent des horizons nouveaux et que l'on maîtrise mal, car on ne sait pas trop jusqu'où on peut aller. Prenons quelques exemples.
Il est parfaitement possible aujourd'hui de manipuler le patrimoine génétique d'une cellule : on peut le couper en morceau, introduire des gènes nouveaux, en copiant strictement la nature.
Les virus, après tout, ont compris avant nous qu'ils peuvent coloniser l'ADN des bactéries et modifier son expression.
Les applications de cette manipulation sont nombreuses : on peut ainsi demander à une cellule de produire une hormone (insuline), un médicament, etc.
Il suffit d'introduire dans son patrimoine le programme nécessaire, comme on le ferait avec un ordinateur, et la cellule devient une véritable petite usine.
L'avantage est évident : on obtient un produit naturel, mais créé artificiellement, rigoureusement identique et sans risque d'accident.
Grâce aux biotechnologies de ce type, les laboratoires pharmaceutiques produisent ainsi une insuline d'origine humaine parfaitement contrôlée, qui remplace avantageusement les insulines d'origine animale que l'on utilisait jusqu'à présent.
L'agriculture est le domaine d'application des biotechnologies par excellence : on peut modifier en permanence le patrimoine génétique des plantes, pour leur apprendre à résister aux maladies ou à certains insectes.
On peut par exemple créer des semences qui produisent le plus « naturellement » du monde un insecticide dirigé contre un prédateur habituel de cette plante.
En médecine humaine, les applications envisageables sont en premier lieu la production de médicaments nouveaux, à partir de gènes spécialisés.
Mais il est possible d'aller plus loin et d'envisager des thérapies géniques en greffant des cellules modifiées, porteuses de gènes producteurs de molécules dont le malade a besoin, parfois en intervenant très tôt dans la vie de l'embryon, au bout seulement de quelques semaines de vie intra-utérine.
Supposons en effet qu'une amniocentèse montre un déficit enzymatique, il serait alors possible de procéder à une greffe cellulaire, afin de remplacer le gène manquant.
Tout ceci est pour l'instant du domaine de la science-fiction, mais les moyens dont nous disposons permettent de l'envisager.
De la Cellule aux Gènes :
Le corps humain est composé de 70 000 milliards de cellules, qui sont le plus petit élément de l’organisme.
Chaque cellule a un noyau, dans lequel on trouve 46 chromosomes, résultats d’un mélange complexe entre les chromosomes du père et ceux de la mère. Les chromosomes sont formés d’ADN (Acide Désoxyribo-Nucléique). Les gènes sont des morceaux d’ADN.
Cellules du corps humain è Noyau è Chromosome è ADN è Gènes
A noter :
L’ADN est organisé en une double hélice et constitué d’éléments de base, en exemple et pour simplification, désignés par les lettres A, C, G et T.
L’enchaînement de ces lettres formes des « phrases », sorte de mode d’emploi pour la production des protéines.
Les protéines sont indispensables au fonctionnement des cellules et donc du corps humain.
Les Gènes sont ces modes d’emploi.
Chacun de nos 25 000 gènes contient un message chimique qui lorsqu’il manque ou est abîmé, peut provoquer une maladie génétique.
Le Gène :
Un chromosome est constitué d'une molécule filiforme très longue d'ADN.
C'est une molécule codée : on peut la représenter par un mot formé de plusieurs milliers de lettres écrit avec un alphabet réduit à 4 lettres.
Ces 4 lettres symbolisent les 4 constituants chimiques principaux de la molécule d'ADN.
C'est l'ordre dans lequel sont situés ces 4 constituants qui donne l'information codée.
Un gène est une portion de cette molécule d'ADN, une séquence d'environ 1 000 lettres qui porte l'information indispensable à la synthèse d'une protéine.
La substitution d'une lettre de l'information contenue dans un gène modifie le plan de fabrication et peut être responsable d'une maladie génétique.
Décoder un gène consiste à préciser l'ordre des constituants chimiques.
On utilise pour le faire une machine sophistiquée, en fait un ordinateur spécialisé, appelé un « robot séquenceur » parce qu'il détermine automatiquement certaines suites de « mots » génétiques.
LE GÉNOME HUMAIN :
Des molécules d'ADN enfouies au cœur de nos cellules.
Cette molécule mystérieuse est un long enchaînement (3,5 milliards de molécules environ) d'acides aminés, peu variés (ils sont seulement au nombre de quatre), mais dont la succession est un véritable programme ou « logiciel ».
Une succession de quelques dizaines, quelques centaines, ou quelques milliers d'acides aminés forment un gène, et quelques dizaines de milliers de gènes sont nécessaires au programme de construction d'un être humain.
Les Maladies Génétiques :
Elles sont dues à des mutations génétiques, c’est-à-dire à une modification de l’ADN qui a été transmis des parents à l’enfant.
Il y a 4 sortes de mutations possibles.
Mutation par substitution :
Une base a été remplacée par une autre.
Exemple : la séquence qui formait ACGT devient AAGT.
Mutation par délétion :
Une base s’est perdue.
Exemple : la séquence qui formait ACGT devient ACG.
Mutation par addition :
Une base s’est ajoutée.
Exemple : la séquence qui formait ACGT devient GACGT
Mutation par inversion :
Deux bases ont été inversées.
Exemple : la séquence qui formait ACGT devient AGCT.
Dans chacun de ces cas, la « phrase » n’a plus le même sens ou n’a plus de sens.
C’est ce qui déclenche la maladie.
Guérir ces Maladies Génétiques :
Les chercheurs tentent de corriger les mutations génétiques responsables de ces maladies.
En apportant un mode d’emploi correct pour que la cellule comprenne bien ce qu’il y a à faire.
C’est ce que l’on appelle la Thérapie Génétique.
636 essais ont déjà été réalisés dans le monde à ce jour de cette année 2003.
La Thérapie cellulaire :
Elle consiste à ajouter des cellules saines dans l’organisme pour qu’elles travaillent à la place des cellules malades.
LA THÉRAPIE GÉNÉTIQUE :
La génétique n'autorise pas seulement à diagnostiquer et prédire, elle permet également de soigner. C'est ce que l'on appelle la thérapie génétique, qui est le véritable objet du génie génétique. Elle ouvre des perspectives encore plus étonnantes.
Grâce au Généthon :
Le déchiffrage du patrimoine génétique humain est désormais trouvé :
L'organisation de l'ADN, c'est-à-dire de nommer (dans l'ordre) les centaines de milliers de gènes qui constituent ce patrimoine.
25 000 gènes composent le génome humain.
La lecture du grand livre de l’ADN est désormais terminée.
Les travaux ont duré près de 10 ans.
La prochaine étape doit être la traduction thérapeutique de ces découvertes.
COPIER LES GÈNES
Dans son développement le plus simple, le génie génétique consiste à copier un gène, pour l'introduire dans le patrimoine d'une cellule qui se trouve ainsi modifiée, et transformer cette dernière en petite usine à produire, par exemple, de l'insuline si on a introduit le gène de l'insuline, du facteur 8 pour combattre l'hémophilie, ou encore des molécules humaines, qui serviront un jour, espérons-le, à soigner les myopathies.
Les problèmes techniques sont redoutables, mais en partie résolus, notamment par l'utilisation des virus, en particulier des rétrovirus.
Les virus sont des particules qui ont la faculté de pénétrer dans les cellules et de s'intégrer dans le patrimoine génétique, dont il est impossible de les déloger.
Il suffit donc de modifier un virus, de lui donner en quelque sorte un but « pacifique », et il devient un moyen de transport idéal pour transporter une information génétique à l'intérieur d'une cellule.